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1956년 5월 5일 새벽 5시경, 부통령 후보 장면과 함께 호남선 열차를 타고 자유당의 이승만과 맞서 호남지방으로 유세를 위해 전북 이리로 향하던 중 열차 안에서 뇌일혈로 졸도했다. 수행원들이 인공호흡을 시도하며 기차 안에서 의사를 찾았지만 의사는 한 사람도 없었다. 신익희가 졸도한 후 45분만에 열차는 이리역에 도착했다. 역에서 가까운 호남병원으로 달렸지만 신익희는 숨을 거두고 말았다. 이에대해 타살이라는 의혹도 있다.